Stereochemical Considering in Planning Synthesis

Stereokimia mempelajari mengenai molekul-molekul dalam ruang tiga dimensi, atom-atom dalam sebuah molekul diatur dalam ruang satu terhadap ruang yang lainnya. Dimana bagian-bagian dari pembahasan untuk stereokimia ini yaitu molekul kiral dan enansiomer, sifat optik aktif, sistem rotasi R/S, proyeksi Fischer, diastromer dan resolusi enansiomer.

                Hal-hal yang dipelajari dalam stereokimia ini menjadi pertimbangan dalam sintesis organik. Pertimbangan stereokimia dalam analaisis ini umunya dikenal dengan strategi stereokimia. Dimana dalam strategi stereokimia sejulah reaktan yang digunakan memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Tranformasi stereokimia dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diingin sehingga menyederhanakan target.

                Hal penting dalam mempelajari sintesis senyawa organik adalah pertimbangan dari adanya faktor tiga dimensi. Dimana setiap penjelasan sintesis senyawa organik harus memasukkan stereokimianya sehingga mneimbulkan gejalah bahwa sintesis stereoselektif berkembang sangat pesat. Pengaruh stereokimia dari reaksi klasik dan kelebihan dari pereaksi dan metode baru yang berpengaruh terhadap stereoselektivitas. Grup dar Brown mempelajari beberapa reaksi dengan perekasi organoboran khiral, yang memungkinkan stereoselektivitas yang sangat baik dalam bebrapa sintesis asimetris. Terutama pendekatan yang penting dengan mengkombinasikan khiralitas dai karbohidrat dengan boron. Asam amino dan oksantin juga merupakan pereaksi yang baik untuk memacu stereoselektivitas. Oksantin bekerja berdasarkan efek induksi asimetrik dari cincin oksantrin khiral, oleh koordinasi selektif dari cincin oksigen pada perekais Grignars. Penghilangan yang mudah melalui hidrolisis dan dapat dihasilkannya proses enantomerik yang tinggi, menjamin tercapainya sintesis asimetrik yang ideal.

            Pendekatan sintesis stereoselektif lainnya adalah penggunaan katalis khiral dan bukannya pereaksi khiral. Katalis transfer fasa khiral khusus memberikan kelimpahan enantiomerik yang sangat bagus, baik dengan garam ammonium kuartener atau eter mahkota khiral.

            Induksi stereoselektivitas oleh faktor fisik eksternal dapat ditunjukkan oleh pneggunaan medan elektromagnetik yang dapat memacu kelimpahan enantiomerik. Harus diperhatikan induksi stereoselektivitas dengan bunyi dan radiasi cahaya.

Dalam suatu sintesis stereoselektif, masing - masing pusat berurutan diperkenalkan dalam hubungannya dengan stereocenter yang ada. Kondisi ini biasanya sangat sulit dicapai. Ketika suatu reaksi tidak seutuhnya bersifat stereoselektif, produk akan mengandung satu atau lebih diastereomer pada produk yang diingikan. Hal ini membutuhkan baik itu pemurnian atau manipulasi untuk memperoleh stereokimia yang benar. Beruntungnya, diastereomer biasanya mudah untuk dipisahkan, tetapi efisiensi suatu sintesis akan berkurang denngan adanya separasi tsb. Jadi, kestereoselektifitasan yang tinggi merupakan suatu tujuan penting dalam perencanaan sintesis.

Jika suatu senyawa ingin diperoleh dalam bentuk murni secara enansiomer, maka suatu sintesis enansioselektif harus dikembangkan.

Ada 4 pendekatan umum yang digunakan untuk memperolehnya.

A. Berdasarkan pada penggabungan suaturesolusi ke dalam rencana sintesis.

Pendekatan ini melibatkan penggunaan rasemat atau strting material akiral dan kemudian memecahkan suatu intermediet dalam sintesis. Dalam sintesis berdasarkan resolusi, ada 2 kriteria yg harus dipenuhi : (1) harus tidak mengganggu konfigurasi pada pusat stereokimia, dan (2) pusat stereogenik baru harus diperkena;lan dengan konfigurasi relatif yang benar ke pusat yg ada.

B. Penggunaan stating material yang murni secara enansiomer.

Ada banyak sekali material atau substansi yang secara alami diperoleh dari nya, yang tersedia dalam bentuk murni secara ennasiomer. DImana, suatu sintesis yang sangat stereoselektif harus mampu mengontrol stereokimia dari semua pusat stereogeik baru sehingga memiliki hubungan dengan pusat kiral yg ada pada starting material. Ketika hal ini tdk bisa diperoleh, maka stereoisomer yang didapat harus dipisahkan dan dimurnikan

C. Melibatkan penggunaan jumlah stoikimetri dari chiral auxiliary

D. Menggunakan katalis kiral dalam reaksi.

Yang mana penggunaan ini akan menciptakan satu atau lebih stereocenter. Jika katalis beroperasi dengan efisiensi sempurna, maka material yang murni secara enansiomer akan diperoleh. Tahap lanjutan harus mengontrol konfigurasi relatif dari pusat kiral baru.

Dalam prakteknya, keempat pendekatan ini sangatlah efektif dalam sintesis nya. Jika dilakukan perbandingan berdasarkan efisiensi absolut dalam penggunaan material kiral , maka : resolusi < sumber alami < chiral auxiliary  < katalis. Proses resolusi hanya menggunakan setengah dari material rasemik awal. Starting material daro sumber alami bisa digunakan dengan efisiensi 100%. Tapi hanya bisa satu kali pakai dan tidak bisa digunakan kembali. Suatu chiral auxiliary bisa di dapatkan kembali dan digunakan kembali, tetapi harus digunakan dalam jumlah stoikiometri. Sedangkan katalis kiral bisa menghasilkan jumlah tak terbatas dari material yang murni secara nenasiomer.

Apapun jalur mekanisme secar detilnya, perencanaan sintesis harus melibatkan kontrol stereokimia. Ketika hal ini tidak bisa dilakukan, maka harga yang harus dibayar adalah, pemisahan stereoisomer dan penghasilan reduksi pada keselurhan yieldnya.

            Dalam sintesis senyawa organikharus melibatkan rencana dan strategi yaitu desai metode dengan cara analisis retrosintesis. Analisis retrosintesis merupakan teknik pemecahan masalah dalam sintesis organik, dilakukan dengan transformasi molekul target menjadi struktur-struktur prekursornya yang lebih sederhana tanpa berasumsi tentang bahan awalnya. Prosedur terus diulang hingga diperoleh struktur paling sederhana atau yang tersedia di pasaran..

            Dalam analisis retrosintesis pemilihan bahan awal dengan mempertimbangkan analsiis yang mendalam terhadap struktur target, pengetahuan dasr reaksi-rekasi kimia, pengertian dasar stereokimia, iakatn dan reaktivitas dan intuisi yang baik tentang perkembangan ilmu kimia. Pertimbangan ini digunakan untuk diskoneksi ikatan-ikatan pada taret, penyeerhanaan molkeul, sepanjang alas an jalur reaski kimia dapat diterima. Terdapat ikatan-ikatan tertentuk dalam molekul yang memiliki diskoneksi pada pemgarahan retrosintetik yang memberikan penyederhanaan struktur secara signifika yang disebut ikatan-ikatan strategis.

            Jika sutu dari ikatan-ikatan tersebut didiskoneksi, maka rekasi harus tersedia yang akan membentuk ikatan tersebut pada sintesis. Proses penyederhanaan struktur melalui diskoneksi menghasilkan serangkaian fragmen (penggalan) molekul yang bertindak sebgai intermediet kunci dan masing-masing merupakan target sintesis. Proses ini merupakan pohon sintetik untuk reaksi kimia yang harus ditindaklanjuti pada tranformasi yang telah direncanakan untuk dilakukan. Pohon sintetik dinyatakan oleh Hendrickson. Target yang disiskoneksi menjadi sekumpulan struktur yang dibatasi secara logikan yang dapat dikonversi menjadi pekerjaan langkash sintesis dan menjadi target sintesis. Subpohon sintesis lebih lanjut menyatakan diskoneksi dari salah satu cabang pohon sintetis. Setelah beberapa retroreaksi, phon sintetis akan menghasilkan sejunlah bahan awal yang berasal dari satu atau leih cabang pertama, yang kemudian dapat digunakan untuk membentuk molekul.

Penelitian stereokimia suatu molekul bertujuan untuk mempelajari pengaruh tata ruang molekul (sterik) terhadap reaktivitas senyawanya, hubungan energi molekul dengan struktur geometri, penentuan konformasi dengan energi minimum, penentuan entalpi pembentukan, konformasi substrat, keadaan transisi, mekanisme reaksi dan pengaruh substituen terhadap reaksi. Cara lain yang sering digunakan adalah merupakan gabungan eksperimen laboratorium dengan perhitungan kimia kuantum secara komputasi.

            Setiapn konformasi dari molkeul akan memberikan hasil yang berbeda. Conothnya pda rekasi hidrogenasi eugenol dengan bantuan katalis Ni/γAl2O3 yang menghasilkan 2-metoksi-4-propilfenol. Eugonol yang digunakan berbeda-beda yaitu eugenol, cis-isoeugenol dan trans-isoeugenol. Perbedaan ini akanmneghasilkan rendeman produk yang berbeda seperti pada tabel berikut:

Perbedaan hasil ini dpengaruhi oleh tata runag sytuktur molekul, pengaruh struktur geometri senyawa, pengaruh struktur terhadap proses adsoprsi rekatan ke permukaan, pengaruh kuat interaksi nikel dengan ikatan  alkena dan pengaruh polaritas reaktan. Penggunaan eugenol memberikan konversi yang paling tinggi, diikutiti oleh cis-isoeugeno, dan trans-isoeugenol. 

 Kurkumin merupakan senyawa yang memiliki aktivitas sebagai antitumor dan antioksidan. Senyawa kurkumin alami merupak senyawa hasil isolasi dari rimpang kunyit. Dimana kurkumin ini dapat diperoleh dengan cara sintesis secara laboratorium dengan rekasi-rekasi tertentu. Senyawa kurkumin meruapakn senyawa karbonil tidak jenuh yang dihasilkan dari reaksi dehidrasi senyawa hidroksikarbonil. Sehingga jika dilakukan sintesis senyawa kurkumin dapat dilakukan seperti berikut:

.1 Retrosynthetic Strategies

Strategi retrosintetik dibutuhkan karena pemilihan bahan dasar (starting material) untuk reaksi sintesis didasarkan pada reaksi retrosintetik tersebut sekaligus sebagai strategi atau pemandu dalam melakukan reaksi sintesis.

Analisis retrosintetik hanya akan menghasilkan hasil yang bermanfaat jika diarahkan ke beberapa tujuan. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang sesuai dengan bahan awal yang tersedia. Kemudian, diarahkan menjadi generasi prekursor yang lebih mudah disintesis daripada target awal; prekursor tersebut cenderung lebih dekat dengan senyawa yang tersedia daripada target awal. Analisis retrosintetik diarahkan untuk penyederhanaan molekuler. Corey telah merumuskan lima jenis strategi utama yang mengarah pada penyederhanaan yang diinginkan yaitu :

1. Functional-group based strategies (strategi berdasarkan gugus fungsi)

2. Topological strategies (strategi berdasarkan topologi)

3. Transform-based strategies (strategi berdasarkan transformasi)

4. Structure-goal strategies (strategi berdasarkan struktur tujuan)

5. Stereochemical strategies (strategi berdasarkan stereokimia)

Stereochemical strategies berfokus pada penghapusan stereocenters (pusat stereokimia) dibawah stereocontrol (kontrol stereokimia). Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat. Rekoneksi dilakukan untuk memindahkan stereocenter dari rantai alifatik (sulit untuk diperkenalkan) ke dalam cincin (jauh lebih mudah dikenali).

7.2 Approaches to Planning Practical Organic Syntheses

Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda.

A. Methodology (Metode)

Metodologi umum dalam perencanaan sintesis melibatkan dua langkah, yaitu (1) Mempertimbangkan berbagai cara yang memungkinkan kerangka karbon yang diinginkan dapat dibangun, baik dari molekul yang lebih kecil atau oleh perubahan pada beberapa kerangka yang ada. (2) Mempertimbangkan pembentukan gugus fungsi yang diinginkan pada rangka karbon yang diinginkan juga. Dalam banyak kasus, gugus fungsi yang diinginkan dapat dihasilkan sebagai konsekuensi dari reaksi dimana kerangka yang diinginkan itu sendiri dihasilkan.

Pilihan rute terbaik biasanya dibuat dengan mempertimbangkan :

1. Ketersediaan bahan awal

2. Kesederhanaan berbagai langkah dan skala sintesis

3. Jumlah langkah pemisahan yang terlibat

4. Hasil dari setiap langkah

5. Kemudahan pemisahan dan pemurnian produk yang diinginkan dari produk samping dan stereoisomernya.

B. Starting Materials (Bahan dasar)

Bahan awal organik termurah yang tersedia adalah metana, etena, etin, propena, butena, benzena, dan metilbenzena (toluena). Banyak bahan kimia yang dapat disiapkan dengan mudah dan hasil yang tinggi dari salah satu hidrokarbon tersebut. Alasan lainnya karena relatif tidak mahal dan banyak tersedia.

7.3 Some Principles in Control of Stereochemistry

Stereokontrol untuk cincin sikloheksana dalam kimia organik sebagian besar difokuskan pada posisi preferensial aksial/ekuatorial substituen pada cincin. Stereokontrol makrosiklik difokuskan pada pemodelan substitusi dan reaksi dari cincin dalam kimia organik, dimana unsur-unsur stereogenik jarak jauh memberikan pengaruh konformasi yang cukup untuk mengarahkan hasil reaksi.

Dalam reaksi stereokimia, jika terdapat diastereomer maka sebaiknya dipisahkan terlebih dahulu sebelum dilakukan tahapan reaksi berikutnya agar produk reaksi menjadi 96% enantiomer saja atau maksudnya untuk mengurangi keberadaan enantiomer baru dari diastereomer produk asli. Hal ini menunjukkan betapa pentingnya memisahkan diastereomer itu sehingga diastereomer bisa menjadi 0% dan enantiomer produk asli menjadi optimum.

7.4 Problem of substituents and stereoisomers

Situasi menjadi kompleks ketika kemungkinan isomer yang tidak diinginkan akan dihasilkan juga pada langkah-langkah sintesis yang berbeda. Reaksi yang menghasilkan isomer tunggal (reaksi diastereospesifik) dalam hasil yang baik lebih disukai. Beberapa reaksi seperti Diels-Alder menghasilkan beberapa stereopoint (titik dimana stereoisomer dihasilkan) secara bersamaan dalam satu langkah dengan cara yang sangat dapat diprediksi. Namun, senyawa murni pada step terakhir reaksi biasanya masih memiliki 50% enansiomer yang tidak diinginkan, sehingga dapat menyebabkan penurunan drastis dalam efisiensi rute. Sehingga diinginkan untuk memisahkan isomer optik sedini mungkin sepanjang rute sintetis. Caranya dengan Chiron Approach, dimana bahan awal yang tepat dipilih dari 'kolam kiral' yang tersedia dengan mudah.

Permasalahan 

1. Dalam sintesis kurkumin tersebut dapatkan dilakukan modifikasi dengan menggantikan asetilaseton dengan senyawa karbonil lain?

2. Pada rekasi hidrogenasi katalisis, rekatan eugenol lebih banyak menghasilkan produk 2-metoksi-4-propilfenol, kenapa saat digunakan eugenol %konversi tinggi dan trans-isoeugenol %konversi rendah?

3. . Misalkan suatu reaksi tidak bersifat stereoselektif seutuhnya, maka produk akan mengandung satu atau lebih bentuk. Bagaimana caranya agar bisa diperoleh produk dengan stereokimia yang benar (diinginkan) ?

4. . Mengapa pada reaksi SN 1 hasil stereokimianya beda dari SN2, dimana bisa menghasilkan produk rasemik ?