Sintesis senyawa obat yang memiliki pusat kiral

A. Senyawa Kiral

Senyawa Kiral adalah ketika empat ligan yang berbeda terikat kepada karbon tetravalent, menghasilkan molekul asimetris yang mana atom karbon sebagai pusat asimetrisnya. Gambar berikut menunjukkan dua isomer optik yang membuktikan adanya ligan yang berbeda disekitar pusat kiral (Fanali S).

Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama) dan bukan merupakan bayangan cerminnya. Sebagian besar umumnya pusat kiral adalah diwakili oleh karbon tetrahedral, meskipun atom lain, seperti nitrogen, sulfur, dan phosphate, bisa ditemukan dalam stereoisomer. Senyawa yang memiliki sedikitnya dua enantiomer adalah senyawa kiral (Fanali S).

Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo) dan searah jarum jam (dektro) atau L(-)- isomer dan D(-)- isomer. Menurut ketentuan Fischer, secara luas senyawa gula dan asam amino menggunakan symbol D dan L, dan hal ini berdasarkan pada perbandingan dengan senyawa +(-)-gliseraldehide dan saat ini digunakan juga ketentuan Cahn-Ingold-Prelog menggunakan R da S.

Prelog menggunakan R da S.

Rotasi optik untuk dua enantiomer dalam campuran rasemik adalah  sama (tidak memutar arah cahaya polarisasi). Sementara untuk diastereomer  tidak sama dengan enantiomer, diastereomers mungkin memiliki  perbedaan titik didih, titik beku dan atau kelarutan (Fanali S).

Pemisahan enantiomer dari rasemat, dengan kata lain pemisahan rasemat, adalah masalah biasa dalam penelitian stereokimia seperti halnya pada preparasi senyawa aktif biologi dalam obat. Masalahnya adalah berbeda dengan diastereomer dan tipe jenis isomer lainnya, enantiomer menunjukkan sifat fisika kimia yang sama (Davankov V.A.).

B. Penentuan Konfigurasi Enantiomer (Cairns D, 2004)

1. Ketentuan Fischer

Dengan mengunakan Proyeksi Fischer, sistem penggambaran konfigurasi gugus disekitar pusat kiral yang berbeda (susunan ruang atom atau gugus yang menempel pada karbon kiral), yaitu konvensi D dan L. Metode  ini banyak digunakan dalam biokimia dan kimia organik terutama untuk karbohidrat dan asam amino. Gliseraldehida ditetapkan sebagai senyawa standar untuk menentukan konfigurasi semua karbohidrat. Proyeksi Fischer terhadap gliseraldehida dengan rantai karbon digambarkan secara vertical, dengan karbon yang paling teroksidasi (aldehid) berada pada bagian paling atas. Gugus OH pada pusat kiral digambarkan padasisi sebelah kanan untuk isomer D dan sisi sebelah kiri untuk isomer L. Ini berarti setiap gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan D-gliseraldehida termasuk gula seri D (misalnya D-glukosa), sedangkan gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan L-gliseraldehida termasuk gula seri L.

Situasi ini analog  untuk asam amino, jika proyeksi Fischer digambarkan (rantai karbon vertikal dengan atom karbon yang paling teroksidasi berada paling atas), maka semua asam amino “alami” yang ditemukan dalam protein manusia, diketahui memiliki gugus NH₃⁺pada posisi sebelah kiri proyeksi Fischer, yang sama dengan L-gliseraldehida, sehingga asam-asam amino ini dikenal sebagai asam amino seri L.  Hal ini sangat menguntungkan dan bermanfaat dibidang kesehatan, khususnya bidang Farmasi dalam hal rancangan obat dengan uji toksisitas selektif, di mana diketahui asam amino pada mikroorganisme memiliki konfigurasi yang berlawanan yaitu seri D, sebagai contoh Penisillin yang menghambat enzim transpeptidase dalam sintesis dinding sel mikroba, hal ini berhubungan dengan dipeptida D-alanin-D-alanin dari dinding sel mikroba yang mirip dengan  struktur penisillin. Sehingga penisilin tidak toksik terhadap manusia yang memiliki L-alanin dalam protein tubuh.

2. Ketentuan Cahn-Ingold-Prelog

Sistem yang paling sukses untuk menunjukkan konfigurasi senyawa-senyawa umum adalah konvensi Cahn-Ingold-Prelog. System ini menggunakan huruf R atau S untuk setiap pusat kiral dalam molekul dan merupakan pilihan untuk menentukan konfigurasi pusat kiral molekul obat. Penentuan setiap gugus yang melekat pada pusat kiral berdasarkan nomor atom yang bersangkutan. Nomor atom yang lebih berat memiliki prioritas yang lebih utama, sehingga atom hidrogen (H) pada urutan paling akhir. Jika keseluruhan prioritas disekitar kiral pusat telah ditentukan, kemudian dilihat susunan gugus mulai dari yang memiliki priotitas rendah (biasanya H). jika urutan prioritas gugus tersusun menurut arah jarum jam disekitar pusat kiral, karbon kiral menerima konfigurasi R (Rectus) dan jika sebaliknya sebagai konfigurasi S (Sinister).

C. Analisis Senyawa Kiral

Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia, terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah satu enantiomer  atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)- menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral untuk sediaan farmasi.

Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral (Davankov V.A.).

Pada saat ini, metode pemisahan secara langsung  biasanya dangan cara yang mana enantiomer ditempatkan dalam lingkungan kiral. Sebagai suatu prinsip penggunaan kiral selektor atau kiral irradiasi (misalnya : sinar cahaya terpolarisasi yang mana terdiri dari dua komponen kiral sirkular yang terpolarisasi) bisa membedakan dengan jelas antara dua enantiomer. Kiral selektor bisa merupakan suatu molekul atau permukaan kiral yang cocok. Dalam kaitannya dengan enantioselektif dari interaksi kedua enantimer, kiral selektor mengubah salah satu dari kedua enantiomer dengan kecepatan berbeda menjadi suatu senyawa kimia baru (kinetik enantioselektif) atau membentuk molekul labil pada stabilitas yang berbeda dengan enantiomer tersebut (termodinamika enantioselektif), atau perubahan bentuk L atau D dengan sistem selektif enzimatis (Davankov V.A.), Cara lain yang sering ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut (Fendy, 2006).

Metode analisis yang mana telah digunakan untuk proses pemisahan komponen senyawa kiral termasuk High Performance Liquid Chromatografi (HPLC), Gas Chromatografi (GC), Thin Layer Chromatografi (TLC) dan saat ini Capilary Electroforesis (CE) yang terutama digunakan untuk analisis dari golongan komponen yang berbeda, termasuk ion organik dan anorganik, peptide, protein, sakarida, obat, isomer optic dan lainnya. Dalam analisis CE proses pemisahan akan tercapai jika analit, di bawah pengaruh pemberian medan listrik, bergerak kearah detektor dengan kecepatan yang berbeda (Fanali S).

Selain metode CE merupakan analisis dengan daya pemisahan dan efisiensi yang tinggi dan dapat dibandingkan dengan metode lainnya, juga memiliki kelebihan lainnya yaitu : (Fanali S)

1. Volume sampel dan buffer yang diperlukan relatif dalam jumlah kecil
2. Kolom kiral yang mahal dapat dihindari karena kiral selektor dapat ditambahkan dengan mudah ke BGE (Background Elektrolyte)
3. Pemisahannya sangat reproduksibel karena buffer dengan kiral selektor dapat diisi ulang saat proses

Beberapa obat yang beredar dalam bentuk campuran rasemik Contohnya adalah: (Tanujaya H dan Melisa,2009)

1. Obat Thalidomide

Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah (R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi 2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.

2. Nikotin

(-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda “+” menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda “-” menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.

3. Tiroksin

Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.

4. Epinefrin

Epinefrin rasemik merupakan campuran 1:1 d-isomer dan l-isomer epinefrin. Mekanisme aksi epinefrin adalah pada reseptor a adrenergik; terbukti menyebabkan vasokonstriksi dan mengurangi udem. Pengurangan udem mukosa larings akan meningkatkan diameter jalan nafas sehingga stridor inspirasi dan retraksi akan berkurang. L-Epinephrine itu sedikitnya sama efektif seperti epinephrine racemic dalam perawatan laryngotracheitis dan tidak membawa resiko / efek samping tambahan. L-Epinephrine juga lebih tersedia di seluruh dunia, lebih murah, dan dapat direkomendasikan untuk mengobati laryngotracheitis.
Aktivitas biologi dari dextro(+) enansiomer adrenergic agonists (epinefrin) diperkirakan lebih rendah dibandingkan dengan levo(—) enantiomernya.
Epinefrin rasemik baik untuk mengobati croup derajat sedang dan berat. Penderita yang telah diterapi dengan epinefrin rasemik aman untuk dipulangkan jika dalam 3 jam, tidak terdapat stridor saat istirahat, udara yang masuk normal, kesadaran baik atau jika skor croup <2.

5. Tramadol

Tramadol HCl adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat. Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem saraf pusat sehingga menghentikan sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri.

Tramadol merupakan campuran rasemik 1:1 dari 2 enantiomer, Enantiomer (+) tramadol and Enantiomer (-) nya memiliki potensi berbeda terhadap reseptor opioid dan sisi monoamine uptake (Raffa et al., 1993). Enantiomer ( ) tramadol secara cepat termetabolit menjadi mono-O-desmethyltramadol (M1 metabolite ) yang juga berikatan dengan reseptor opioid (Raffa et al., 1995; Gibson, 1996).

Aksi ini nampak untuk menghasilkan satu efek analgesik sinergis, dengan enantiomer (+) dari tramadol yang memperlihatkan aktivitas analgesik 10 fold lebih tinggi dibanding enantiomer (-)nya. Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997). Enantiomer (-) tramadol ternyata kira-kira 5-kali lebih kuat untuk menghambat noradrenaline daripada asupan serotonin (IC50 1,6 µmol/L vs 8,6 µmol/L) dan sebaliknya lah yang terjadi untuk Enantiomer (+)nya. Kedua enantiomer diberikan pada aksi analgesik tramadol.

Senyawa kiral adalah ketika empat 
ligan yang berbeda terikat kepada karbon 
tetravalent, menghasilkan molekul 
asimetris yang mana atom karbon sebagai 
pusat asimetrisnya. Senyawa kiral 
mempunyai jumlah yang cukup besar dari 
ribuan bahan kimia yang telah digunakan. 
Sebagian masyarakat mungkin kurang 
memperhatikan sifat optis suatu senyawa 
organik, padahal reaksi kimia dalam 
sistem biologis makhluk hidup sangat 
stereospesifik. Artinya suatu stereoisomer 
akan menjalani reaksi yang berbeda 
dengan stereoisomer pasangannya dalam 
sistem biologis makhluk hidup. Bahkan 
terkadang suatu stereoisomer akan 
menghasilkan produk yang berbeda 
dengan stereoisomer pasangannya dalam 
sistem biologis makhluk hidup (Fendy, 
2007). 
Penelitian mengenai senyawa 
eugenol banyak dilakukan karena sering 
dimanfaatkan dalam berbagai industri 
sehingga diharapkan dalam penelitian ini 
agar didapatkan manfaat metil eugenol 
yang lebih optimal sehingga dapat diubah 
menjadi bahan dasar untuk pembuatan 
senyawa-senyawa yang lebih berdaya 
guna salah satunya senyawa 1-(3,4 
Dimetoksi Fenil)-2-Propanon yang 
merupakan bahan dasar dalam 
pembuatan α-metil DOPA. Didalam dunia 
kedokteran senyawa α-metil DOPA 
digunakan sebagai obat anti Parkinson 
(Widowati, 2011).
Senyawa yang analog dengan 1-(3,4-
dimetoksifenil)-2-propanon yaitu 1-(3,4-
metilendioksifenil)-2-propanon telah dapat 
buat dari safrol melalui adisi dengan asam 
format diikuti dengan hidrolisis dan 
oksidasi dengan piridinium klorokromat, 
PCC. Metode adisi asam format ini sangat 
sederhana untuk dikerjakan dan telah 
dicoba untuk metileugenol dalam 
pembuatan senyawa dasar 1-(3,4-
dimetoksifenil)-2-propanon yang dari 
bahan dasar ini dapat dibuat senyawa 
analog L-alfa- metil DOPA (Sohilait dkk, 
2005).
Penelitian lain tentang sintesis 
metileugenol format yang disintesis 
dengan cara formilasi asam format 
Andriyani (2008) dan sintesis senyawa 3-
(3,4-dimetoksifenil)-1-propanol yang 
disintesis melalui reaksi hidroborasi 
metileugenol menggunakan H3B:dietileter 
pada suhu 0oC dan kondisi inert untuk 
menghasilkan trialkilborana Fatoni (2005), 
serta sintesis senyawa 3-(3,4-dimetoksi 
fenil)-propanol yang disintesis dengan 
reaksi oksidasi menggunakan oksidator 
piridinium klorokromat (Ngadiwiyana, dkk, 
2007). 
Dari sekian banyak turunannya ini 
membuktikan bahwa metileugenol dapat 
dimanfaatkan untuk meningkatkan nilai 
ekonomis dari cengkeh, terutama 
turunannya yang bersifat senyawa yang 
kiral dari metileugenol salah satunya yaitu 
senyawa (S)-(3,4-dimetoksifenil)-2-
propanol.

Epotilon adalah suatu makrosiklik lakton kelas baru yang menarik oleh karena 
daya aktivitasnya sebagai zat anti kanker. Senyawa makrolida ini diisolasi 
pertama kali oleh kelompok Höfle dari Myxobacterium Sorangium cellulosum 
strain 90 yang diambil dari Sungai Zambezi Afrika Selatan. Berbagai uji
biokimia mengunkapkan bahwa epotilon lebih potensial dibandingkan taksol 
dengan efek samping lebih kecil. Setelah konfigurasi absolut epotilon A (I) dan 
B (2) dipublikasikan oleh Höfle, dan kawan-kawan, total sintesis epotilon dan 
turunanya secara intensif telah dilakukan. Publikasi pertama sintetis epotilon total
oleh Danishefsky dan kawan-kawan, diikuti oleh Nicolou dan kawan-kawan, 
dan Shinzer dan kawan-kawan. Meskipun masing-masing kelompok mempunyai 

strategi tersendiri, ketiga kelompok tersebut menggunakan reaksi-reaksi olefin￾metatesis, makrolaktonisasi, dan aldol sebagai reaksi-reaksi penyambung.
Penelitian berkesinambungan 
terhadap senyawa bahan alam yang 
diikuti dengan penentuan struktur 
menghasilkan bermacam-macam struktur 
dan memiliki arti yang fundamental 
karena potensi farmakologinya, dan 
digunakan untuk pengembangan obat￾obat baru. Senyawa-senyawa bahan alam 
yang hampir tak terbatas jumlahnya 
merupakan suatu tantangan bagi para ahli 
kimia yang bekerja baik dalam bidang 
analitik maupun bidang sintesis. Sintesis 

senyawa bahan alam memiliki keuntungan, yakni umumnya dengan 
biaya murah dan memberikan hasil yang 
dapat direproduksi dengan baik. Selain 
itu, sintesis kimia menonjol karena 
derivatnya dapat diperoleh dengan baik.
Salah satu pengembangan baru dan 
paling penting pada sintesis senyawa 
bahan alam dalam beberapa tahun 
terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan 
alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang 
diperoleh melalui semi sintesis, 
Tamoksifen dan Karboplatin
sebagaimana juga epotilon (Gambar 1) 
yang baru-baru ini ditemukan [1]. 
Epotilon merupakan tema yang baru, 
menghebohkan, dan menjanjikan dalam 
bidang kimia, biologi, dan kedokteran.

Nama epotilon tersusun dari unit￾unit yang terdapat didalamnya, yaitu: 
epoksida, tiazol, dan keton. Epotilon 
pertama kali ditemukan oleh ilmuan 
kelompok penelitian bioteknologi (GBF) 
Braunschweig yang dipimpin oleh ahli 
mikrobiologi Hans Reichenbach dan ahli 
kimia Gerhard Höfle [2,3]. Epotilon 
diisolasi dari ekstrak jaringan jenis 
Mycobakterium Sorangium Sellulosum
So ce 90 yang pertama kali ditemukan 
pada tahun 1985 di tepi dasar sungai 
Sambesi, Afrika Selatan [4]. Ekstrak 
jaringan dari Mycobakterium ini 
memperlihatkan aktivitas biologi dalam 
tes skrining yang sesuai. Struktur-struktur 
molekul epotilon telah ditetapkan dengan 
metode spektroskopi dan analisis 
kristalografi sinar-X [2,3]. 
Salah satu fenomena yang 
menarik adalah ternyata bahwa walaupun 
epotilon dan taksol mempunyai struktur 
yang berbeda, namun epotilon mengikat 
mikrotubulin pada tempat yang sama, dan 
bahkan dapat menggantikan taksol pada 
daerah ikatannya [5,6]. Pada Tubulin 
assay’s menunjukkan bahwa epotilon A 
(1) aktifitasnya sama dengan paklitaksel, 
tetapi epotilon B (2) ternyata lebih aktif 
2000-5000 kali [4,6]. Sejak penemuan 
mekanisme aktivitas taksol, hampir 20 
tahun yang lalu, epotilon merupakan 
bahan pertama yang memperlihatkan efek 
stabilisasi mikrotubulin yang sama, 
walaupun telah dilakukan penelitian 
secara intensif. Perusahaan Merck telah 
menyelidiki aktifitas epotilon dan taksol 
pada tubulin dan mikrotubulin dan 

memperlihatkan bahwa terjadinya polimerisasi menurun dari urutan berikut 
ini: epotilon B (2) > epotilon A (1) > 
taksol [7,8]. 
Suatu penelitian dari
Altmann,dkk. (2000) [7] terhadap 
aktivitas epotilon sebagai anti-proliferatif
memperlihatkan bahwa epotilon 
merupakan zat penghambat yang kuat 
untuk pertumbuhan sel pada berbagai 
macam sel kanker manusia. Epotilon B 
(2) bekerja lebih kuat daripada 
paklitaksel (6-25 lipat) dan epotilon A (1)
yang juga mempunyai aktifitas yang luar
biasa [7]. Epotilon kemampuannya lebih 
unggul mencegah pembiakan sel kanker 
manusia daripada paklitaksel. Umumnya, 
epotilon dapat digunakan sebagai obat 
kanker biasa sekalipun sel-sel kanker itu 
telah resisten. Aktifitasnya terhadap sel￾sel kanker dan tumor sebagai obat yang 
konstan menunjukkan bahwa epotilon 
memberi arti sebagai klinik yang 
potensial dimasa mendatang [7].
HUBUNGAN STRUKTUR DAN 
AKTIFITAS EPOTILON
Pada awal penelitian mengenai
epotilon, tidak diketahui bagian mana di 
dalam molekul yang relefan dan bagian 
mana yang tidak relefan dengan aktivitas 
biologisnya. Setelah ratusan turunan 
epotilon disintesis dengan waktu yang 
relatif tidak lama, berikut aktifitasnya
[9,10], dapat dijelaskan hubungan antara 
struktur epotilon dan aktifitas 
biologisnya. Gambar 2 menjelaskan suatu 
iktisar hubungan struktur dan aktifitas 
epotilon yang berasal dari data publikasi
[7]. Di dalam struktur epotilon dapat 
ditemukan empat daerah yang sangat 
berguna sehubungan dengan aktifitas 
biologisnya.

Permasalahan

1.dengan enantiomer (+) dari tramadol yang memperlihatkan aktivitas analgesik 10 fold lebih tinggi dibanding enantiomer (-)nya. Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997). Enantiomer (-) tramadol ternyata kira-kira 5-kali lebih kuat untuk menghambat noradrenaline daripada asupan serotonin (IC50 1,6 µmol/L vs 8,6 µmol/L) dan sebaliknya lah yang terjadi untuk Enantiomer (+)nya. Kedua enantiomer diberikan pada aksi analgesik tramadol. Mengapa Enantiomer (-) dapat menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic ? Bagaimana peran senyawa kiral nya dalam hal tersebut? 

2.Penelitian lain tentang sintesis metileugenol format yang disintesis dengan cara formilasi asam format Andriyani (2008) dan sintesis senyawa 3-(3,4-dimetoksifenil)-1-propanol yang disintesis melalui reaksi hidroborasi metileugenol menggunakan H3B:dietileter pada suhu 0oC dan kondisi inert untuk menghasilkan trialkilborana Fatoni (2005), serta sintesis senyawa 3-(3,4-dimetoksi fenil)-propanol yang disintesis dengan reaksi oksidasi menggunakan oksidator piridinium klorokromat (Ngadiwiyana, dkk, 2007). 

Dari sekian banyak turunannya ini membuktikan bahwa metileugenol dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan nilai 
ekonomis dari cengkeh, terutama turunannya yang bersifat senyawa yang kiral dari metileugenol salah satunya yaitu senyawa (S)-(3,4-dimetoksifenil)-2-propanol. Mengapa dari sekian banyak turunan metileugenol hanya senyawa(S)-(3,4-dimetoksifenil)-2-propanol yang bersifat kiral setelah disintesis, dan apa saja sebenarnya enantiomer dsri senyawa tersebut? 

3.pada sintesis senyawa bahan alam dalam beberapa tahun terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang diperoleh melalui semi sintesis, Tamoksifen dan Karboplatin sebagaimana juga epotilon (Gambar 1) yang baru-baru ini ditemukan [1]. Epotilon merupakan tema yang baru, menghebohkan, dan menjanjikan dalam bidang kimia, biologi, dan kedokteran.aktivitas epotilon sebagai anti-proliferatif memperlihatkan bahwa epotilon merupakan zat penghambat yang kuat untuk pertumbuhan sel pada berbagai macam sel kanker manusia. Epotilon B bekerja lebih kuat daripada 
paklitaksel (6-25 lipat) dan epotilon A yang juga mempunyai aktifitas yang luar biasa. Epotilon kemampuannya lebih unggul mencegah pembiakan sel kanker manusia daripada paklitaksel. Umumnya, epotilon dapat digunakan sebagai obat kanker biasa sekalipun sel-sel kanker itu telah resisten. Bagaimana hubungan antara struktur biologis dan aktifitas dari epitilon ini sehingga ssinstesis dari senyawa ini bisa digunakan sebagai obat kanker yang resisten? Dan dimana letak pudat kiral dari senyawa ini? 

Stereochemical Considering in Planning Synthesis

Stereokimia mempelajari mengenai molekul-molekul dalam ruang tiga dimensi, atom-atom dalam sebuah molekul diatur dalam ruang satu terhadap ruang yang lainnya. Dimana bagian-bagian dari pembahasan untuk stereokimia ini yaitu molekul kiral dan enansiomer, sifat optik aktif, sistem rotasi R/S, proyeksi Fischer, diastromer dan resolusi enansiomer.

                Hal-hal yang dipelajari dalam stereokimia ini menjadi pertimbangan dalam sintesis organik. Pertimbangan stereokimia dalam analaisis ini umunya dikenal dengan strategi stereokimia. Dimana dalam strategi stereokimia sejulah reaktan yang digunakan memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Tranformasi stereokimia dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diingin sehingga menyederhanakan target.

                Hal penting dalam mempelajari sintesis senyawa organik adalah pertimbangan dari adanya faktor tiga dimensi. Dimana setiap penjelasan sintesis senyawa organik harus memasukkan stereokimianya sehingga mneimbulkan gejalah bahwa sintesis stereoselektif berkembang sangat pesat. Pengaruh stereokimia dari reaksi klasik dan kelebihan dari pereaksi dan metode baru yang berpengaruh terhadap stereoselektivitas. Grup dar Brown mempelajari beberapa reaksi dengan perekasi organoboran khiral, yang memungkinkan stereoselektivitas yang sangat baik dalam bebrapa sintesis asimetris. Terutama pendekatan yang penting dengan mengkombinasikan khiralitas dai karbohidrat dengan boron. Asam amino dan oksantin juga merupakan pereaksi yang baik untuk memacu stereoselektivitas. Oksantin bekerja berdasarkan efek induksi asimetrik dari cincin oksantrin khiral, oleh koordinasi selektif dari cincin oksigen pada perekais Grignars. Penghilangan yang mudah melalui hidrolisis dan dapat dihasilkannya proses enantomerik yang tinggi, menjamin tercapainya sintesis asimetrik yang ideal.

            Pendekatan sintesis stereoselektif lainnya adalah penggunaan katalis khiral dan bukannya pereaksi khiral. Katalis transfer fasa khiral khusus memberikan kelimpahan enantiomerik yang sangat bagus, baik dengan garam ammonium kuartener atau eter mahkota khiral.

            Induksi stereoselektivitas oleh faktor fisik eksternal dapat ditunjukkan oleh pneggunaan medan elektromagnetik yang dapat memacu kelimpahan enantiomerik. Harus diperhatikan induksi stereoselektivitas dengan bunyi dan radiasi cahaya.

Dalam suatu sintesis stereoselektif, masing - masing pusat berurutan diperkenalkan dalam hubungannya dengan stereocenter yang ada. Kondisi ini biasanya sangat sulit dicapai. Ketika suatu reaksi tidak seutuhnya bersifat stereoselektif, produk akan mengandung satu atau lebih diastereomer pada produk yang diingikan. Hal ini membutuhkan baik itu pemurnian atau manipulasi untuk memperoleh stereokimia yang benar. Beruntungnya, diastereomer biasanya mudah untuk dipisahkan, tetapi efisiensi suatu sintesis akan berkurang denngan adanya separasi tsb. Jadi, kestereoselektifitasan yang tinggi merupakan suatu tujuan penting dalam perencanaan sintesis.

Jika suatu senyawa ingin diperoleh dalam bentuk murni secara enansiomer, maka suatu sintesis enansioselektif harus dikembangkan.

Ada 4 pendekatan umum yang digunakan untuk memperolehnya.

A. Berdasarkan pada penggabungan suaturesolusi ke dalam rencana sintesis.

Pendekatan ini melibatkan penggunaan rasemat atau strting material akiral dan kemudian memecahkan suatu intermediet dalam sintesis. Dalam sintesis berdasarkan resolusi, ada 2 kriteria yg harus dipenuhi : (1) harus tidak mengganggu konfigurasi pada pusat stereokimia, dan (2) pusat stereogenik baru harus diperkena;lan dengan konfigurasi relatif yang benar ke pusat yg ada.

B. Penggunaan stating material yang murni secara enansiomer.

Ada banyak sekali material atau substansi yang secara alami diperoleh dari nya, yang tersedia dalam bentuk murni secara ennasiomer. DImana, suatu sintesis yang sangat stereoselektif harus mampu mengontrol stereokimia dari semua pusat stereogeik baru sehingga memiliki hubungan dengan pusat kiral yg ada pada starting material. Ketika hal ini tdk bisa diperoleh, maka stereoisomer yang didapat harus dipisahkan dan dimurnikan

C. Melibatkan penggunaan jumlah stoikimetri dari chiral auxiliary

D. Menggunakan katalis kiral dalam reaksi.

Yang mana penggunaan ini akan menciptakan satu atau lebih stereocenter. Jika katalis beroperasi dengan efisiensi sempurna, maka material yang murni secara enansiomer akan diperoleh. Tahap lanjutan harus mengontrol konfigurasi relatif dari pusat kiral baru.

Dalam prakteknya, keempat pendekatan ini sangatlah efektif dalam sintesis nya. Jika dilakukan perbandingan berdasarkan efisiensi absolut dalam penggunaan material kiral , maka : resolusi < sumber alami < chiral auxiliary  < katalis. Proses resolusi hanya menggunakan setengah dari material rasemik awal. Starting material daro sumber alami bisa digunakan dengan efisiensi 100%. Tapi hanya bisa satu kali pakai dan tidak bisa digunakan kembali. Suatu chiral auxiliary bisa di dapatkan kembali dan digunakan kembali, tetapi harus digunakan dalam jumlah stoikiometri. Sedangkan katalis kiral bisa menghasilkan jumlah tak terbatas dari material yang murni secara nenasiomer.

Apapun jalur mekanisme secar detilnya, perencanaan sintesis harus melibatkan kontrol stereokimia. Ketika hal ini tidak bisa dilakukan, maka harga yang harus dibayar adalah, pemisahan stereoisomer dan penghasilan reduksi pada keselurhan yieldnya.

            Dalam sintesis senyawa organikharus melibatkan rencana dan strategi yaitu desai metode dengan cara analisis retrosintesis. Analisis retrosintesis merupakan teknik pemecahan masalah dalam sintesis organik, dilakukan dengan transformasi molekul target menjadi struktur-struktur prekursornya yang lebih sederhana tanpa berasumsi tentang bahan awalnya. Prosedur terus diulang hingga diperoleh struktur paling sederhana atau yang tersedia di pasaran..

            Dalam analisis retrosintesis pemilihan bahan awal dengan mempertimbangkan analsiis yang mendalam terhadap struktur target, pengetahuan dasr reaksi-rekasi kimia, pengertian dasar stereokimia, iakatn dan reaktivitas dan intuisi yang baik tentang perkembangan ilmu kimia. Pertimbangan ini digunakan untuk diskoneksi ikatan-ikatan pada taret, penyeerhanaan molkeul, sepanjang alas an jalur reaski kimia dapat diterima. Terdapat ikatan-ikatan tertentuk dalam molekul yang memiliki diskoneksi pada pemgarahan retrosintetik yang memberikan penyederhanaan struktur secara signifika yang disebut ikatan-ikatan strategis.

            Jika sutu dari ikatan-ikatan tersebut didiskoneksi, maka rekasi harus tersedia yang akan membentuk ikatan tersebut pada sintesis. Proses penyederhanaan struktur melalui diskoneksi menghasilkan serangkaian fragmen (penggalan) molekul yang bertindak sebgai intermediet kunci dan masing-masing merupakan target sintesis. Proses ini merupakan pohon sintetik untuk reaksi kimia yang harus ditindaklanjuti pada tranformasi yang telah direncanakan untuk dilakukan. Pohon sintetik dinyatakan oleh Hendrickson. Target yang disiskoneksi menjadi sekumpulan struktur yang dibatasi secara logikan yang dapat dikonversi menjadi pekerjaan langkash sintesis dan menjadi target sintesis. Subpohon sintesis lebih lanjut menyatakan diskoneksi dari salah satu cabang pohon sintetis. Setelah beberapa retroreaksi, phon sintetis akan menghasilkan sejunlah bahan awal yang berasal dari satu atau leih cabang pertama, yang kemudian dapat digunakan untuk membentuk molekul.

Penelitian stereokimia suatu molekul bertujuan untuk mempelajari pengaruh tata ruang molekul (sterik) terhadap reaktivitas senyawanya, hubungan energi molekul dengan struktur geometri, penentuan konformasi dengan energi minimum, penentuan entalpi pembentukan, konformasi substrat, keadaan transisi, mekanisme reaksi dan pengaruh substituen terhadap reaksi. Cara lain yang sering digunakan adalah merupakan gabungan eksperimen laboratorium dengan perhitungan kimia kuantum secara komputasi.

            Setiapn konformasi dari molkeul akan memberikan hasil yang berbeda. Conothnya pda rekasi hidrogenasi eugenol dengan bantuan katalis Ni/γAl2O3 yang menghasilkan 2-metoksi-4-propilfenol. Eugonol yang digunakan berbeda-beda yaitu eugenol, cis-isoeugenol dan trans-isoeugenol. Perbedaan ini akanmneghasilkan rendeman produk yang berbeda seperti pada tabel berikut:

Perbedaan hasil ini dpengaruhi oleh tata runag sytuktur molekul, pengaruh struktur geometri senyawa, pengaruh struktur terhadap proses adsoprsi rekatan ke permukaan, pengaruh kuat interaksi nikel dengan ikatan  alkena dan pengaruh polaritas reaktan. Penggunaan eugenol memberikan konversi yang paling tinggi, diikutiti oleh cis-isoeugeno, dan trans-isoeugenol. 

 Kurkumin merupakan senyawa yang memiliki aktivitas sebagai antitumor dan antioksidan. Senyawa kurkumin alami merupak senyawa hasil isolasi dari rimpang kunyit. Dimana kurkumin ini dapat diperoleh dengan cara sintesis secara laboratorium dengan rekasi-rekasi tertentu. Senyawa kurkumin meruapakn senyawa karbonil tidak jenuh yang dihasilkan dari reaksi dehidrasi senyawa hidroksikarbonil. Sehingga jika dilakukan sintesis senyawa kurkumin dapat dilakukan seperti berikut:

.1 Retrosynthetic Strategies

Strategi retrosintetik dibutuhkan karena pemilihan bahan dasar (starting material) untuk reaksi sintesis didasarkan pada reaksi retrosintetik tersebut sekaligus sebagai strategi atau pemandu dalam melakukan reaksi sintesis.

Analisis retrosintetik hanya akan menghasilkan hasil yang bermanfaat jika diarahkan ke beberapa tujuan. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang sesuai dengan bahan awal yang tersedia. Kemudian, diarahkan menjadi generasi prekursor yang lebih mudah disintesis daripada target awal; prekursor tersebut cenderung lebih dekat dengan senyawa yang tersedia daripada target awal. Analisis retrosintetik diarahkan untuk penyederhanaan molekuler. Corey telah merumuskan lima jenis strategi utama yang mengarah pada penyederhanaan yang diinginkan yaitu :

1. Functional-group based strategies (strategi berdasarkan gugus fungsi)

2. Topological strategies (strategi berdasarkan topologi)

3. Transform-based strategies (strategi berdasarkan transformasi)

4. Structure-goal strategies (strategi berdasarkan struktur tujuan)

5. Stereochemical strategies (strategi berdasarkan stereokimia)

Stereochemical strategies berfokus pada penghapusan stereocenters (pusat stereokimia) dibawah stereocontrol (kontrol stereokimia). Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat. Rekoneksi dilakukan untuk memindahkan stereocenter dari rantai alifatik (sulit untuk diperkenalkan) ke dalam cincin (jauh lebih mudah dikenali).

7.2 Approaches to Planning Practical Organic Syntheses

Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda.

A. Methodology (Metode)

Metodologi umum dalam perencanaan sintesis melibatkan dua langkah, yaitu (1) Mempertimbangkan berbagai cara yang memungkinkan kerangka karbon yang diinginkan dapat dibangun, baik dari molekul yang lebih kecil atau oleh perubahan pada beberapa kerangka yang ada. (2) Mempertimbangkan pembentukan gugus fungsi yang diinginkan pada rangka karbon yang diinginkan juga. Dalam banyak kasus, gugus fungsi yang diinginkan dapat dihasilkan sebagai konsekuensi dari reaksi dimana kerangka yang diinginkan itu sendiri dihasilkan.

Pilihan rute terbaik biasanya dibuat dengan mempertimbangkan :

1. Ketersediaan bahan awal

2. Kesederhanaan berbagai langkah dan skala sintesis

3. Jumlah langkah pemisahan yang terlibat

4. Hasil dari setiap langkah

5. Kemudahan pemisahan dan pemurnian produk yang diinginkan dari produk samping dan stereoisomernya.

B. Starting Materials (Bahan dasar)

Bahan awal organik termurah yang tersedia adalah metana, etena, etin, propena, butena, benzena, dan metilbenzena (toluena). Banyak bahan kimia yang dapat disiapkan dengan mudah dan hasil yang tinggi dari salah satu hidrokarbon tersebut. Alasan lainnya karena relatif tidak mahal dan banyak tersedia.

7.3 Some Principles in Control of Stereochemistry

Stereokontrol untuk cincin sikloheksana dalam kimia organik sebagian besar difokuskan pada posisi preferensial aksial/ekuatorial substituen pada cincin. Stereokontrol makrosiklik difokuskan pada pemodelan substitusi dan reaksi dari cincin dalam kimia organik, dimana unsur-unsur stereogenik jarak jauh memberikan pengaruh konformasi yang cukup untuk mengarahkan hasil reaksi.

Dalam reaksi stereokimia, jika terdapat diastereomer maka sebaiknya dipisahkan terlebih dahulu sebelum dilakukan tahapan reaksi berikutnya agar produk reaksi menjadi 96% enantiomer saja atau maksudnya untuk mengurangi keberadaan enantiomer baru dari diastereomer produk asli. Hal ini menunjukkan betapa pentingnya memisahkan diastereomer itu sehingga diastereomer bisa menjadi 0% dan enantiomer produk asli menjadi optimum.

7.4 Problem of substituents and stereoisomers

Situasi menjadi kompleks ketika kemungkinan isomer yang tidak diinginkan akan dihasilkan juga pada langkah-langkah sintesis yang berbeda. Reaksi yang menghasilkan isomer tunggal (reaksi diastereospesifik) dalam hasil yang baik lebih disukai. Beberapa reaksi seperti Diels-Alder menghasilkan beberapa stereopoint (titik dimana stereoisomer dihasilkan) secara bersamaan dalam satu langkah dengan cara yang sangat dapat diprediksi. Namun, senyawa murni pada step terakhir reaksi biasanya masih memiliki 50% enansiomer yang tidak diinginkan, sehingga dapat menyebabkan penurunan drastis dalam efisiensi rute. Sehingga diinginkan untuk memisahkan isomer optik sedini mungkin sepanjang rute sintetis. Caranya dengan Chiron Approach, dimana bahan awal yang tepat dipilih dari 'kolam kiral' yang tersedia dengan mudah.

Permasalahan 

1. Dalam sintesis kurkumin tersebut dapatkan dilakukan modifikasi dengan menggantikan asetilaseton dengan senyawa karbonil lain?

2. Pada rekasi hidrogenasi katalisis, rekatan eugenol lebih banyak menghasilkan produk 2-metoksi-4-propilfenol, kenapa saat digunakan eugenol %konversi tinggi dan trans-isoeugenol %konversi rendah?

3. . Misalkan suatu reaksi tidak bersifat stereoselektif seutuhnya, maka produk akan mengandung satu atau lebih bentuk. Bagaimana caranya agar bisa diperoleh produk dengan stereokimia yang benar (diinginkan) ?

4. . Mengapa pada reaksi SN 1 hasil stereokimianya beda dari SN2, dimana bisa menghasilkan produk rasemik ?