proses kimia dan kombinatorial kimia

PROSES KIMIA DAN KIMIA KOMBINATORIAL

proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda.Kimia kombinatorial terdiri dari metode sintetis kimia yang memungkinkan untuk menyiapkan sejumlah besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) senyawa dalam satu proses. Senyawa  ini dapat dibuat sebagai campuran, suatu senyawa atau struktur kimia yang dihasilkan menggunakan  perangkat lunak komputer. Kimia kombinatorial dapat digunakan untuk sintesis molekul kecil dan untuk peptida.

Kimia  kombinatorial  mulai  digunakan  oleh  industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya,perkembangannya  sudah  dimulai  pada  tahun  1960-an ada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptide, komponen protein oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller   University.   Kemudian teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh  H.Maro Geysen pada tahun 1980-an.

Kimiakombinatorial telah berkembang dan mempercepat proses sintesis bahan-bahan kimia. Dalam kimiakombinatorial, zat-zat kimia tidak direaksikan satuper satu sebagaimana dilakukan pada awalnya (caratradisional), tetapi direaksikan secara bersamaan danmenghasilkan molekul baru hasil sintesis dalamjumlah besar yang meningkat secara eksponesial.Penggunaan kaidah menghitung memungkinkananalisis terhadap kemungkinan jumlah yang dapat dihasilkan melalui suatu proses sintesis. Kimiakombinatorial paling besar manfaatnya di bidangfarmasi. Ilmu komputer juga berpengaruh terhadapkimia kombinatorial di bidang ini

Dalam menghitung semua kemungkinan pengaturanobjek secara kombinatorial, ada dua kaidah dasarpenghitungan, yaitu:

1.     Kaidah perkalian (rule of product ): Misalnya ada dua buah percobaan yang dilakukan secara bersamaan, yaitu percobaan 1 dengan hasil sejumlah N1dan  percobaan 2 dengan hasil sejumlah N2, jumlah seluruh kemungkinan adalah

N1xN2

2.     Kaidah penjumlahan (rule of sum): Sama seperti contoh sebelumnya, dimisalkan ada dua buah percobaan, percobaan 1 dan percobaan 2, dengan hasil masing-masing sejumlah N1 dan N2, tetapi hanya salah satu dari kedua percobaan yang dilakukan. Dalam hal ini, jumlah seluruh kemungkinan adalah

N1 + N2

Kaidah menghitung ini dapat diperluas untuk lebih dari dua percobaan yang saling lepas, yaitu dengan perkalian atau penjumlahan berulang sebanyak jumlah percobaan yang dilakukan, yaitu N 1× N 2 × …× Nn

untuk kaidah perkalian, dan

N 1+ N 2+ …+ Nn

untuk kaidah penjumlahan.

Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia kombinatorial berperan dalam penemuan beragam molekul senyawa baru yang susunannya berbeda, tetapi serupa. Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul, yaitu R1, R2, dan R3[1]. Jika diasumsikan tiga kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya, demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang dapat terbentuk adalah R1 R2 R3

dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan dalam tiap-tiap kelompoknya. 

Peptides forming in cycles 3 and 4

"Kombinasi perpaduan campuran" kombinatorial [3] didasarkan pada sintesis fase padat yang dikembangkan oleh Merrifield. [4] Jika perpustakaan peptida kombinatorial disintesis menggunakan 20 asam amino (atau jenis lain dari blok bangunan) manik-manik membentuk dukungan yang solid dibagi menjadi 20 bagian yang sama. Ini diikuti dengan menggabungkan asam amino yang berbeda ke setiap bagian. Langkah ketiga adalah mencampur semua bagian. Tiga langkah ini terdiri dari satu siklus. Pemanjangan rantai peptida dapat diwujudkan dengan hanya mengulangi langkah-langkah siklus.

Prosedur ini diilustrasikan dengan sintesis pustaka dipeptida menggunakan tiga asam amino yang sama sebagai blok pembangun pada kedua siklus. Setiap komponen pustaka ini mengandung dua asam amino yang tersusun dalam berbagai pesanan. Asam amino yang digunakan dalam kopling diwakili oleh lingkaran kuning, biru dan merah pada gambar. Panah yang berbeda menunjukkan membagi resin pendukung yang solid (lingkaran hijau) menjadi bagian yang sama, panah vertikal berarti kopling dan panah konvergen mewakili pencampuran dan homogenisasi bagian dari dukungan.

Gambar tersebut menunjukkan bahwa dalam dua siklus sintetis 9 dipeptida terbentuk. Dalam siklus ketiga dan keempat, 27 tripeptida dan 81 tetrapeptida akan terbentuk.

"Sintesis perpecahan ganda" memiliki beberapa fitur luar biasa:

• Sangat efisien. Seperti gambar menunjukkan jumlah peptida yang terbentuk dalam proses sintetis (3, 9, 27, 81) meningkat secara eksponensial dengan jumlah siklus yang dieksekusi. Menggunakan 20 asam amino di setiap siklus sintetis jumlah peptida yang terbentuk adalah: 400, 8.000, 160.000 dan 3.200.000, masing-masing. Ini berarti bahwa jumlah peptida meningkat secara eksponensial dengan jumlah siklus yang dieksekusi.

• Semua urutan peptida terbentuk dalam proses yang dapat disimpulkan oleh kombinasi asam amino yang digunakan dalam siklus.

• Porsi dukungan ke dalam sampel yang sama menjamin pembentukan komponen pustaka dalam jumlah molar yang hampir sama.

• Hanya satu bentuk peptida pada setiap bead dari dukungan. Ini adalah konsekuensi menggunakan hanya satu asam amino dalam langkah-langkah penggandengan. Ini benar-benar tidak diketahui, namun, yang merupakan peptida yang menempati manik yang dipilih.

• Metode split-mix dapat digunakan untuk sintesis organik atau perpustakaan jenis lain yang dapat dipersiapkan dari blok pembangunnya dalam proses bertahap.

Pada tahun 1990 tiga kelompok menjelaskan metode untuk menyiapkan pustaka peptida dengan metode biologis [5] [6] [7] dan satu tahun kemudian Fodor et al. mempublikasikan metode yang luar biasa untuk sintesis susunan peptida pada kaca kecil. [8]

Metode "sintesis paralel" dikembangkan oleh Mario Geysen dan rekan-rekannya untuk persiapan susunan peptida. [9] Mereka mensintesis 96 peptida pada batang plastik (pin) yang dilapisi ujungnya dengan dukungan yang kuat. Pin-pin itu dicelupkan ke dalam larutan pereaksi yang ditempatkan di dalam sumur piring mikrotiter. Metode ini diterapkan secara luas terutama dengan menggunakan synthesizer paralel otomatis. Meskipun metode paralel jauh lebih lambat daripada yang kombinatorial sebenarnya, keuntungannya adalah bahwa persis diketahui mana peptida atau bentuk senyawa lain pada setiap pin.

Prosedur lebih lanjut dikembangkan untuk menggabungkan keuntungan dari perpecahan campuran dan sintesis paralel. Dalam metode yang dijelaskan oleh dua kelompok [10] [11] dukungan padat dilapiskan ke dalam kapsul plastik yang dapat diresap bersama-sama dengan tag frekuensi radio yang membawa kode senyawa yang akan dibentuk dalam kapsul. Prosedur dilakukan serupa dengan metode split-mix. Namun, pada langkah terpisah, kapsul didistribusikan di antara bejana reaksi sesuai dengan kode yang dibaca dari label radiofrekuensi kapsul.

Metode yang berbeda untuk tujuan yang sama dikembangkan oleh Furka dkk. [12] diberi nama "string synthesis". Dalam metode ini kapsul tidak membawa kode. Mereka berangkai seperti mutiara dalam kalung dan ditempatkan ke dalam bejana reaksi dalam bentuk senar. Identitas kapsul, serta isinya, disimpan oleh posisi mereka yang ditempati pada string. Setelah setiap langkah kopling, kapsul didistribusikan kembali di antara string baru sesuai dengan aturan yang pasti

Combinatorial synthesis – solid-phase

Dalam proses penemuan obat, sintesis dan evaluasi biologis dari molekul kecil yang diminati biasanya merupakan proses yang panjang dan melelahkan. Kimia kombinatorial telah muncul dalam beberapa dekade terakhir sebagai pendekatan untuk secara cepat dan efisien mensintesis sejumlah besar kandidat obat molekul kecil potensial. Dalam sintesis yang khas, hanya satu molekul target yang dihasilkan pada akhir skema sintetik, dengan setiap langkah dalam sintesis menghasilkan hanya satu produk. Dalam sintesis kombinatorial, ketika hanya menggunakan bahan awal tunggal, adalah mungkin untuk mensintesis perpustakaan besar molekul menggunakan kondisi reaksi identik yang kemudian dapat disaring untuk aktivitas biologis mereka. Kumpulan produk ini kemudian dibagi menjadi tiga bagian yang sama yang mengandung masing-masing dari tiga produk, dan kemudian masing-masing dari tiga kolam individu kemudian direaksikan dengan unit lain dari reagen B, C, atau D, menghasilkan 9 senyawa unik dari 3 sebelumnya. Proses ini kemudian diulang sampai jumlah blok bangunan yang diinginkan ditambahkan, menghasilkan banyak senyawa. Ketika mensintesis perpustakaan senyawa dengan sintesis multi-langkah, metode reaksi efisien harus digunakan, dan jika metode pemurnian tradisional digunakan setelah setiap langkah reaksi, hasil dan efisiensi akan menderita.

Sintesis fase padat menawarkan solusi potensial untuk meniadakan kebutuhan akan langkah-langkah pendinginan dan pemurnian khusus yang sering digunakan dalam kimia sintetik. Secara umum, molekul awal dilekatkan pada dukungan padat (biasanya polimer yang tidak larut), kemudian reaksi tambahan dilakukan, dan produk akhir dimurnikan dan kemudian dibelah dari pendukung padat. Karena molekul-molekul yang menarik dilekatkan pada suatu pendukung yang kuat, adalah mungkin untuk mengurangi pemurnian setelah setiap reaksi ke satu langkah penyaringan / pencucian, menghilangkan kebutuhan untuk ekstraksi cair-cair yang melelahkan dan langkah-langkah penguapan pelarut yang melibatkan sebagian besar kimia sintetik. Selanjutnya, dengan menggunakan reaktan heterogen, pereaksi berlebih dapat digunakan untuk mendorong reaksi lambat sampai selesai, yang selanjutnya dapat meningkatkan hasil. Pereaksi berlebih dapat dengan mudah dibersihkan tanpa perlu langkah pemurnian tambahan seperti kromatografi.

Selama bertahun-tahun, berbagai metode telah dikembangkan untuk menyempurnakan penggunaan sintesis organik fase padat dalam kimia kombinatorial, termasuk upaya untuk meningkatkan kemudahan sintesis dan pemurnian, serta metode non-tradisional untuk mencirikan produk antara. Meskipun sebagian besar contoh yang dijelaskan di sini akan menggunakan media reaksi heterogen dalam setiap langkah reaksi, Booth dan Hodges memberikan contoh awal penggunaan reagen yang didukung penuh hanya selama tahap pemurnian sintesis fase-solusi tradisional. [13] Dalam pandangan mereka, kimia fase-solusi menawarkan keuntungan menghindari keterikatan dan reaksi pembelahan yang diperlukan untuk membuang dan membuang molekul-molekul ke resin serta menghilangkan kebutuhan untuk menciptakan kembali analog fase-padat dari reaksi fase-solusi yang telah ditetapkan.

Langkah pemurnian tunggal pada akhir sintesis memungkinkan satu atau lebih kotoran untuk dihapus, dengan asumsi struktur kimia dari pengotor yang menyinggung diketahui. Sementara penggunaan pereaksi yang didukung kuat sangat menyederhanakan sintesis senyawa, banyak sintesis kombinatorial memerlukan beberapa langkah, yang masing-masing masih memerlukan beberapa bentuk pemurnian. Armstrong, dkk. menggambarkan metode satu-pot untuk menghasilkan perpustakaan kombinatorial, yang disebut multi-komponen kondensasi (MCCs). [14] Dalam skema ini, tiga atau lebih reagen bereaksi sedemikian rupa sehingga setiap reagen dimasukkan ke dalam produk akhir dalam satu langkah, menghilangkan kebutuhan untuk sintesis multi-langkah yang melibatkan banyak langkah pemurnian. Dalam PKS, tidak ada dekonvolusi yang diperlukan untuk menentukan senyawa mana yang aktif secara biologis karena setiap sintesis dalam susunan hanya memiliki satu produk, sehingga identitas senyawa harus benar-benar diketahui.

Dalam sintesis susunan lain, Masih menghasilkan perpustakaan besar oligopeptida oleh sintesis perpecahan. [15] Kekurangan untuk membuat ribuan senyawa adalah sulit untuk menentukan struktur senyawa yang terbentuk. Solusi mereka adalah menggunakan tag molekul, di mana sejumlah kecil (1 pmol / manik) pewarna melekat pada manik-manik, dan identitas manik tertentu dapat ditentukan dengan menganalisis tag mana yang ada pada manik. Meskipun cara melampirkan tag yang mudah membuat identifikasi reseptor, akan sangat tidak mungkin untuk secara individual menyaring setiap senyawa untuk kemampuan pengikatan reseptornya, sehingga pewarna melekat pada masing-masing reseptor, sehingga hanya reseptor yang mengikat substratnya yang menghasilkan perubahan warna.

Ketika banyak reaksi harus dijalankan dalam array (seperti 96 reaksi yang dijelaskan dalam salah satu array MCC Armstrong), beberapa aspek sintesis yang lebih membosankan dapat diotomatisasi untuk meningkatkan efisiensi. DeWitt dan Czarnik merinci metode yang disebut "metode DIVERSOMER," di mana banyak versio miniatur.

Deconvolution and screening

Molekul-molekul yang disintesis dari perpustakaan kombinatorial 'dibelah' dari dukungan padat dan dicampur ke dalam larutan. Dalam solusi tersebut, jutaan senyawa yang berbeda dapat ditemukan. Ketika metode sintetis ini dikembangkan, pertama kali tampaknya mustahil untuk mengidentifikasi molekul, dan untuk menemukan molekul dengan sifat yang berguna. Strategi pemurnian, identifikasi, dan penyaringan dikembangkan, untuk memecahkan masalah. Semua strategi ini didasarkan pada sintesis dan pengujian pustaka parsial.

Strategi paling awal, "metode Iterasi" dijelaskan dalam dokumen Furka yang disebutkan di atas yang disahkan pada tahun 1982. Identifikasi urutan peptida aktif melibatkan penghilangan sampel setelah setiap tahap penggandaan sintesis sebelum pencampuran. Sampel ini digunakan dalam identifikasi langkah demi langkah dengan pengujian dan penggandengan dimulai pada N-terminus.

Metode "Pemindaian posisi" [20] didasarkan pada sintesis dan pengujian serangkaian sub-pustaka di mana posisi urutan tertentu di semua komponen ditempati oleh asam amino yang sama.

"Perpustakaan kelalaian" [21] [22] di mana asam amino tertentu hilang dari semua peptida campuran serta "perpustakaan tester asam amino" [23] yang mengandung peptida yang hilang dari perpustakaan kelalaian juga bisa digunakan dalam proses dekonvolusi.

Jika peptida tidak dibelah dari dukungan padat kita berurusan dengan campuran manik-manik, setiap manik mengandung peptida tunggal. Smith dan rekan-rekannya [24] menunjukkan sebelumnya bahwa peptida dapat diuji dalam bentuk tertambat juga. Pendekatan ini juga digunakan dalam penyaringan peptida perpustakaan. [25] Perpustakaan peptida tertambat diuji dengan protein target terlarut. Manik-manik di mana protein dilekatkan dipilih, mengeluarkan protein dari manik kemudian peptida tertambat diidentifikasi dengan sekuensing.

Suatu pendekatan yang agak berbeda diikuti oleh Taylor dan Morken. [26] Mereka menggunakan termografi inframerah untuk mengidentifikasi katalis di perpustakaan yang tidak tertembus peptida. Ketika manik-manik itu dicelupkan ke dalam larutan substrat. katalis yang mengandung manik-manik bersinar karena panas berevolusi di dalamnya dan bisa dipilih.

Komponen perpustakaan kombinatorial juga dapat diuji satu per satu setelah membelah mereka dari manik-manik individu.

Jika kita berurusan dengan perpustakaan pustaka non-peptida organik itu tidak sesederhana untuk menentukan identitas isi manik seperti dalam kasus peptida. Untuk menghindari metode kesulitan ini dikembangkan untuk melekat pada manik-manik, sejajar dengan sintesis perpustakaan, molekul yang menyandikan identitas senyawa yang terbentuk dalam manik-manik. Molekul terlampir dapat membentuk peptida [27] [28] atau nukleotida [29] [27] urutan atau kode biner.

 Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan)[9]. Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional. 

BERBAGAI REAKSI KIMIA

Sintesis kimia berawal dari reaksi-reaksi kimia. Ada berbagai reaksi kimia berdasarkan jenisnya, seperti misalnya 3.1 Reaksi Asam-Basa Reaksi ini melibatkan senyawa dengan dua sifat yang berlawanan, yakni asam dan basa. Ada tiga teori untuk menjelaskan perbedaan antara asam dan basa, yaitu

Menurut teori Arrhenius, reaksi asam-basa berlangsung di dalam air (H₂O). Persamaan secara umumnya asam + basa → garam + H ₂O

Sebagai contoh, reaksi antara asam hidroklorida, HCl, dengan natrium hidroksida (NaOH), yang bersifat basa, dituliskan sebagai

HCl _(aq) + NaOH _(aq) → NaCl_(aq) + H₂ O

Karena hasil reaksi, yaitu air, bersifat netral (keasamannya), reaksi ini disebut reaksi netralisasi. Karena asam dan basa mengion seluruhnya, dalam hal ini, ion natrium (Na⁺ ) dan klorida (Cl^–) berperan sebagai ion pengamat (spectator ions), sehingga dapat diabaikan.

Reaksi Reduksi-Oksidasi

Reaksi ini melibatkan perpindahan elektron pada pereaksinya, dari reaksi ini, dari pertukaran elektron ini, dapat terbentuk (beberapa) zat baru. Reaksi reduksi adalah reaksi yang melibatkan penerimaan elektron pada suatu atom atau senyawa, sementara reaksi oksidasi adalah reaksi yang melibatkan pelepasan elektron.

Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

1.     Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

2.     Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

3.     Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.

Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen

Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik.^[1]

Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakaan senyawa tersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer.^[2] Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida.

Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.^[3]

Sintesis molekul secara kombinatorial dapat secara cepat menghasilkan molekul dalam jumlah yang besar. Misalnya, suatu molekul dengan tiga titik perbedaan (R₁, R₂, dan R₃) dapat membentuk struktur ${\displaystyle N_{R_{1}}\times N_{R_{2}}\times N_{R_{3}}}$ yang mungkin, di mana ${\displaystyle N_{R_{1}}}$, ${\displaystyle N_{R_{2}}}$, dan ${\displaystyle N_{R_{3}}}$ adalah jumlah substituen berbeda yang dipergunakan.

Prinsip dasar dari kimia kombinatorial adalah untuk menyiapkan perpustakaan senyawa dalam jumlah besar dan kemudian mengidentifikasi komponen dari perpustakaan tersebut.

Walaupun kimia kombinatorial telah benar-benar diterapkan dalam industri sejak 1990-an, akar penerapannya dapat dilihat kembali pada tahun 1960-an ketika seorang peneliti di Rockefeller University, Bruce Merrifield, memulai menginvestigasi sintesis fasa padat dari peptida, komponen protein.

Dalam bentuk modernnya, kimia kombinatorial kemungkinan memberi pengaruh besar bagi industri farmasi. Peneliti mencoba untuk mengoptimasi profil aktivitas dari suatu senyawa dengan membuat 'perpustakaan' dari banyak senyawa yang berbeda namun saling terkait satu sama lain. Kemajuan dalam robotika menjadikan pendekatan industri terhadap sintesis kombinatorial semakin erat, membuat perusahaan secara rutin menghasilkan lebih dari 100,000 senyawa baru dan unik setiap tahun.

Untuk memegang kendali terhadap banyaknya kemungkinan struktur, peneliti terkadang membuat suatu 'perpustakaan virtual', suatu pencacahan komputasi dari seluruh struktur yang mungkin dari farmakofor yang diberikan dengan semua reaktan yang tersedia.^[4] Perpustakaan tersebut dapat terdiri dari ribuan hingga jutaan senyawa 'virtual'. Peneliti akan memilih suatu subset 'perpustakaan virtual' bagi sintesis yang sebenarnya, berdasarkan berbagai perhitungan dan kriteria (lihat ADME, kimia komputasi, dan QSAR).

Sintesis kombinatorial - peptida

Pembentukan peptida dalam siklus 3 dan 4

"Sintesis pisah-campur" ("split-mix synthesis") kombinatorial^[5] didasari oleh sintesis fasa padat yang dikembangkan oleh Merrifield.^[6] Jika perpustakaan peptida kombinatorial disintesis menggunakan 20 asam amino (atau jenis lain dari blok pembangun) manik akan membentuk dukungan padat yang dibagi menjadi 20 bagian yang sama. Hal ini diikuti dengan kopling asam amino yang berbeda untuk setiap bagian. Langkah ketiga adalah mencampur semua bagian. Ketiga langkah tersebut menampilkan berbagai siklus. Pemanjangan rantai peptida dapat diwujudkan hanya dengan mengulangi langkah-langkah dalam siklus.

Diagram alir "sintesis pisah-campur" kombinatorial

Prosedur ini diilustrasikan oleh sintesis perpustakaan dipeptida menggunakan tiga asam amino yang sama seperti blok pembangun di kedua siklus. Setiap komponen dari perpustakaan ini mengandung dua asam amino yang disusun dalam urutan yang berbeda. Asam amino yang digunakan dalam kopling diwakili oleh lingkaran kuning, biru dan merah pada gambar. Panah divergen menunjukkan pembagian resin dukungan padat (lingkaran hijau) ke dalam bagian yang sama, panah vertikal berarti kopling dan panah konvergen mewakili pencampuran dan homogenisasi bagian dari dukungan.

Gambar diatas menunjukkan bahwa dalam dua siklus sintetis 9 dipeptida terbentuk. Dalam siklus ketiga dan keempat 27 tripeptida dan 81 tetrapeptida akan terbentuk masing-masing.

Pada tahun 1990 tiga kelompok menjelaskan metode untuk mempersiapkan perpustakaan peptida dengan metode biologis^[7][8][9] dan satu tahun kemudian Fodor et al. mempublikasikan metode yang luar biasa untuk sintesis dari susunan peptida pada slide kaca kecil.^[10]

Sebuah metode "sintesis paralel" dikembangkan oleh Mario Geysen dan rekan-rekannya untuk preparasi susunan peptida.^[11]Mereka mensintesis 96 peptida pada batang plastik (pin) yang dilapisi di ujungnya dengan dukungan padat. Pin direndam ke dalam larutan pereaksi yang ditempatkan di dalam sumur dari piringan mikrotiter. Metode ini banyak diterapkan terutama dengan menggunakan synthesizer paralel otomatis. Meskipun metode paralel jauh lebih lambat daripada kombinatorial nyata, keuntungannya adalah bahwa hal itu diketahui persis mana peptida atau bentuk senyawa lainnya pada setiap pin.

Prosedur lebih lanjut dikembangkan untuk menggabungkan keuntungan baik pisah-campur dan sintesis paralel. Dalam metode yang dijelaskan oleh dua kelompok lainnya^[12][13] dukungan padat ditutupi dalam kapsul plastik permeabel bersama-sama dengan tag frekuensi radio yang membawa kode senyawa yang akan dibentuk dalam kapsul. Prosedur ini dilaksanakan mirip dengan metode pisah-campur. Pada langkah pisah, namun kapsul yang didistribusikan di antara pembuluh reaksi sesuai dengan kode yang dibaca dari tag frekuensi radio pada kapsul.

Sebuah metode yang berbeda untuk tujuan yang sama dikembangkan oleh Furka et al.^[14] bernama "sintesis senar". Dalam metode ini kapsul tersebut membawa tanpa kode. Mereka dirangkai seperti mutiara di dalam kalung dan ditempatkan ke dalam pembuluh reaksi dalam bentuk senar. Identitas kapsul tersebut, serta isinya, disimpan oleh posisi mereka ditempati pada string. Setelah setiap langkah kopling, kapsul didistribusikan di antara senar baru sesuai dengan aturan yang pasti.

Sintesis kombinatorial - molekul kecil

Sebuah diagram yang menggambarkan penggunaan perpustakaan kombinatorial dinamis untuk memilih reseptor optimal

Kimia kombinatorial dinamis^[15][16][17] menggunakan pendekatan yang berbeda untuk sintesis perpustakaan senyawa. Perpustakaan kombinatorial dinamis dihasilkan dari serangkaian dari blok pembangun reaktif yang dapat bereaksi dengan satu sama lain melalui reaksi reversibel. Dalam hal ini, distribusi produk di perpustakaan ditentukan oleh stabilitas relatif dari anggotanya. Salah satu komponen pada perpustakaan dapat distabilkan dengan menambahkan templat daripada yang dapat membentuk ikatan non-kovalen dengannya. Hal ini mengubah distribusi produk dan lebih menyukai pembentukan anggota perpustakaan yang stabil dengan mengorbankan komponen.

Teknik material

Teknik material telah menerapkan teknik kimia kombinatorial untuk penemuan material baru. Karya ini dipelopori oleh P.G. Schultz et al. pada pertengahan 1990-an^[18] dalam konteks material berkilau yang diperoleh dengan pengendapan bersama unsur-unsur pada substrat silikon. Karyanya didahului oleh J. J. Hanak pada tahun 1970^[19] namun alat komputer dan robotika tidak tersedia untuk metode ini menyebar pada saat itu. Karyanya telah dilanjutkan oleh beberapa kelompok akademis^{[20][21][22][23]} serta perusahaan dengan program penelitian dan pengembangan yang besar (Symyx Technologies, GE, Dow Chemical dan lainnya). Teknik ini telah digunakan secara luas untuk katalisis,^[24] pelapis,^[25] elektronik,^[26] dan banyak bidang lainnya^[27] Penerapan alat informatika yang tepat sangat penting untuk menangani, mengelola, dan menyimpan volume besar data yang dihasilkan^[28] Jenis baru metode desain eksperimen juga telah dikembangkan untuk secara efisien mengatasi ruang eksperimen besar yang dapat ditangani dengan menggunakan metode kombinatorial.


permasalahan : 
1.  dalam dua siklus sintetis 9 dipeptida terbentuk. Dalam siklus ketiga dan keempat, 27 tripeptida dan 81 tetrapeptida akan terbentuk. bagaimana jika yang hasil yang didapat itu tidak terbentuk 9 dipeptida,27tripeptida,dan 81 tetrapeptida,apa kemungkinan kesalahan yang terjadi ?

2. Kimia kombinatorial dinamis^[15][16][17] menggunakan pendekatan yang berbeda untuk sintesis perpustakaan senyawa. Perpustakaan kombinatorial dinamis dihasilkan dari serangkaian dari blok pembangun reaktif yang dapat bereaksi dengan satu sama lain melalui reaksi reversibel. Dalam hal ini, distribusi produk di perpustakaan ditentukan oleh stabilitas relatif dari anggotanya. Salah satu komponen pada perpustakaan dapat distabilkan dengan menambahkan templat daripada yang dapat membentuk ikatan non-kovalen dengannya. Hal ini mengubah distribusi produk dan lebih menyukai pembentukan anggota perpustakaan yang stabil dengan mengorbankan komponen. bagaimana kemungkinan yang terjadi jika reaksi tidak berjalan secara reversibel tetapi tetap terbentuk ikatan non-kovalen, apakah pengaruh stabilitas tersebut?

3. Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.bagaimana jika senyawa yang dihasilkan pada reaksi ini tidak terdapat senyawa dimer? apakah ada kemungkinan yang dihasilkan adalah sebuah monomer yaitu sebuah senyawa yang dapat dipolimerisasi?

4. Kimia kombinatorial telah muncul dalam beberapa dekade terakhir sebagai pendekatan untuk secara cepat dan efisien mensintesis sejumlah besar kandidat obat molekul kecil potensial. Dalam sintesis yang khas, hanya satu molekul target yang dihasilkan pada akhir skema sintetik, dengan setiap langkah dalam sintesis menghasilkan hanya satu produk. bagaimana jika dalam sintesis ini dihasilkan lebih dari satu molekul yang melebihi target,apakah sintesis ini dikatan efisien?

Reaksi pembentukan cincin pada senyawa karbonil

Dalam reaksi pembentukan cincin pada senyawa karbonil, salah satunya dikenal reaksi Diels-Alder.

Reaksi di atas dianamakan reaksi sikloadisi Diels-Alder. dalam reaksi ini membentuk 2 ikatan karbon - karbon dalam satu tahap dan merupakan metode umum untuk membuat molekul siklik. Dalam reaksi ini, 2 reaktan bereaksi bersama sama melalui bentuk transisi siklik yang mana dua ikatan C-C baru terbentuk dalam waktu yang sama.

Reaksi ini terjadi paling cepat jika senyawa alkena, atau dienophile, memiliki gugus subtituen penarik elektron. oleh karenanya, etilen sendiri akan berekasi dengan lambat, tetapi propenal, etil propenoat, benzoquinon , dan senyawa yang mirip sangat lah tinggi reaktivitasnya.

Pada semua kasus, ikatan rangap 2 ataupun tiga dari dienophile berdekatan ke karbon yang terpolarisasi positif dari substitueun penarik elektron. sebagai hasilnya, karbon rangkap 2 pada substansi ini menjadi kurang kaya elektron diabndingkan karbon pada etilen. Jadi, potensial elektrostatik dari etilen, propenal, dll menunjukkan bahwa gugus penarik elektron menyebabkan karbon ikatan rangkap 2 menjadi kurang kaya elektron.

Reaksi Diels-Alder

            Reaksi Diels-Alder merupakan salah satu cara membuat cincin pada sintesis organik. Reaksi Diels-Alder berlangsung antara diena terkonjugasi (1) dengan suatu dienofil (2). Selain alkena, alkuna (3) juga dapat bertindak sebagai dienofil.

Adanya gugus penarik elektron pada dienofil akan menyebabkan reaksi semakin mudah berlangsung. Reaksi ini bersifat regioselektif dan stereoselektif karena proses pembentukan cincin berlangsung dalam satu tahap sehingga tidak ada waktu untuk berotasi. Trans dienofil (4) akan memberikan produk trans, dan begitu sebaliknya untuk cis dienofil

Pada reaksi Diels-Alder biasanya terdapat istilah produk ekso dan produk endo. Istilah ini mengacu pada hubungan antara gugus penarik elektron dan dienofil terhadap ikatan rangkap pada cincin sikloheksena yang baru terbentuk. Dalam praktek, produk endo umumnya lebih dominan karena merupakan produk kinetik, sementara produk ekso yang lebih stabil merupakan produk termodinamik.

REAKSI PEMBENTUKAN CINCIN(Pembentukan Cincin Medium)

Tahap pertam,,            : Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap kedua,              : Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH_2.

Tahap ketigaa,             : Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap keempat,          : Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Pada reaksi pembentukan cincin karbonil dapat direaksikan dengan gugus siklik ataupun benzena, berikut ini adalah contohnya:

–         Reaksi benzena dengan mensubstitusi atom H oleh gugus asil

–         Gugus asil adalah gugus yang diturunkan dari asam benzoat (—COOH) dengan menghilangkan gugus hidroksil-nya (—OH) dan diberi nama akhiran -oil

–         Menggunakan katalis AlCl3

–         Hasil akhir (produk) berupa benzena dengan gugus keton yang berikatan dengan gugus metil.

Sebelum kita masuk ke diskusi tentang siklik hemiacetals dan hemiacetals, hanya cepat ingat bagaimana mereka terbentuk. Mereka terbentuk ketika atom oksigen alkohol menambahkan karbon karbonil Aldehida atau keton. Hal ini terjadi melalui serangan nukleofilik kelompok hidroksil di gugus karbonil elektrofilik. Karena alkohol nucleophiles lemah, serangan karbon karbonil biasanya dipromosikan oleh protonation oksigen karbonil. Ketika reaksi ini berlangsung dengan Aldehida, produk yang disebut 'hemiacetal'; dan ketika reaksi ini berlangsung dengan keton, produk disebut sebagai 'hemiketal'.

Reaksi atas mencontohkan pembentukan hemiacetal tensil. Ini intrinsik tidak stabil dan cenderung mendukung Aldehida.
Molekul (Aldehida atau keton), yang mengandung alkohol dan gugus karbonil, sebaliknya dapat mengalami reaksi intramolecular untuk membentuk hemiacetal siklik / hemiketal. Ini, sebaliknya, lebih stabil dibandingkan dengan tensil hemiacetals/hemiketals. Stabilitas siklik hemiacetals/hemiketals sangat tergantung pada ukuran ring, dimana 5 & 6 beranggota cincin umumnya yang disukai.

Intramolecular hemiacetal dan hemiketal pembentukan sering ditemui dalam kimia gula. Hanya untuk memberikan sebuah contoh: dalam larutan, ~ 99% glukosa ada dalam bentuk hemiacetal siklik dan hanya 1% dari glukosa yang ada dalam bentuk terbuka. 


Sebuah cincin yang membentuk reaksi atau cincin-penutupan reaksi dalam kimia organik adalah istilah umum untuk berbagai reaksi yang memperkenalkan satu atau lebih cincin ke molekul. Heterocycle yang membentuk reaksi adalah satu reaksi yang memperkenalkan heterocycle baru. [1] [2] penting kelas cincin membentuk reaksi meliputi annulations [3] dan cycloadditions.
Cincin bernama membentuk reaksi

Reaksi pembentukan cincin bernama meliputi (tidak lengkap):

Azide-alkyne Huisgen dienae
    Reaksi Bischler-Napieralski
    Sintesis karbazol Margna
    Danheiser annulation
    Reaksi Diels-Alder
    Fischer indole sintesis
    Larock indole sintesis
    Sintesis Paal-Knorr
    Reaksi Pictet-Spengler
    Reaksi Pomeranz-Fritsch
    Penutupan cincin metatesis
    Robinson annulation
    Reaksi Skraup

Bagian carbanion ylid fosfonium bertindak sebagai nucleophile, dan serangan kelompok cabonyl Sikloheksanon. Ini menghasilkan oksigen bermuatan negatif yang kemudian dapat menyerang fosfor yang bermuatan positif, memberikan empat-beranggota cincin yang disebut oxaphosphetane.

Struktur cincin ini tidak stabil dan bisa runtuh dengan cara yang membentuk dua ikatan rangkap. Mekanisme yang terpadu dan memberikan alkena yang merupakan produk, bersama dengan fosfin oksida yang menyediakan kekuatan pendorong termodinamika.

Permasalahan : 

1Adanya gugus penarik elektron pada dienofil akan menyebabkan reaksi semakin mudah berlangsung. Reaksi ini bersifat regioselektif dan stereoselektif karena proses pembentukan cincin berlangsung dalam satu tahap sehingga tidak ada waktu untuk berotasi. Trans dienofil (4) akan memberikan produk trans, dan begitu sebaliknya untuk cis dienofil. Nah bagaimana kemungkinan yang terjadi jika tidak ada gugus penarik elektron pada dienofil apakah reaksi akan tetap mudah berlangsung atau sebaliknya dan apakah reaksi nya akan sesuai berjalan satu tahap? 
2. Pada reaksi pembentukan cincin karbonil dapat direaksikan dengan gugus siklik ataupun benzena. Nah untuk siklik ada namanya siklik hemiacetals, nah permasalahan nya bagaiamana proses pembentukan dari siklis hemiacetals ini sehingga bisa digolongkan kedalam realsi pembentukan cincin pada senyawa karbonil? 
3. Bagian carbanion ylid fosfonium bertindak sebagai nucleophile, dan serangan kelompok cabonyl Sikloheksanon. Ini menghasilkan oksigen bermuatan negatif yang kemudian dapat menyerang fosfor yang bermuatan positif, memberikan empat-beranggota cincin yang disebut oxaphosphetane.

Struktur cincin ini tidak stabil dan bisa runtuh dengan cara yang membentuk dua ikatan rangkap. Mekanisme yang terpadu dan memberikan alkena yang merupakan produk, bersama dengan fosfin oksida yang menyediakan kekuatan pendorong termodinamika.

Mengapa struktur cincin tersebut tidak bisa runtuh atau lepas dengan cara mebentuk ikatan rangkap dua?